9月4日凌晨2點，《科學》雜志發表了題為《基底前腦區谷氨酸能神經元參與睡眠穩態因子腺苷的動態調控》的研究論文。該項研究利用新型遺傳編碼的腺苷探針，發現基底前腦區的谷氨酸能神經元對于睡眠壓力的積累起著重要的調控作用，進一步揭示了睡眠穩態調控的神經環路機制，為探索睡眠障礙的治療方法提供了重要參考。

　　該研究由中國科學院腦科學與智能技術卓越創新中心（神經科學研究所）、上海腦科學與類腦研究中心、神經科學國家重點實驗室徐敏研究組與北京大學生命科學學院、北大-清華生命科學聯合中心、北京大學麥戈文腦科學研究所李毓龍研究組合作完成。

　　谷氨酸能神經元，治療睡眠障礙的潛在靶點

　　根據前人研究發現，一種名為“腺苷”的化合物在人體困意形成中扮演了重要角色。在睡眠穩態調節過程中，腺苷在清醒狀態下的積累導致了“困意”的產生。因此阻斷腺苷的作用就可以讓人擺脫困倦。咖啡提神醒腦的原理就是如此。據了解，咖啡的主要成分咖啡因可以通過阻斷腺苷與其受體的結合而達到促進清醒的效果。但是咖啡提神的功效只能維持6個小時，咖啡喝多了也可能影響身體健康。

　　在針對睡眠神經活動研究中，基底前腦被認為是腺苷參與睡眠穩態調控的重要腦區，該區域的局部神經環路參與到睡眠覺醒的調控中。但是神經元活動調控腺苷釋放的機制尚屬科學盲區。基底前腦不同類型神經元活動如何控制腺苷釋放？這就是徐敏研究組需要回答的科學問題。

　　“睡眠行為最核心的特征就是睡眠穩態調控：隨著清醒時間的延長，睡眠壓力逐漸增加，并最終導致了我們的睡眠；而睡眠也就是睡眠壓力被逐漸清除的過程。我們的研究發現基底前腦區的谷氨酸能神經元在睡眠的穩態調控中發揮了重要作用。”徐敏表示。

　　“基底前腦區的谷氨酸能神經元是調控睡眠壓力的一個關鍵節點，有可能成為治療睡眠障礙的一個潛在靶點。”徐敏介紹說，基底前腦區的谷氨酸能神經元的活動在促進機體清醒的同時，可以通過刺激腺苷的釋放而引起睡眠壓力的增加，導致覺醒到睡眠的轉換。特異的損毀這些神經元可以顯著降低腺苷的積累，并導致小鼠清醒時間的大幅度增長。 

　　尋求“人體為什么需要睡眠”的終極答案

　　值得注意的是，實驗檢測工具的創新對此次研究成果發揮了重要作用。研究人員小鼠試驗過程中，需要在睡眠覺醒周期中對基底前腦區胞外腺苷濃度高時空分辨率的檢測。然而，小鼠的快速眼動睡眠時長較短，傳統的微透析方法無法對快速眼動睡眠時期的腺苷濃度進行精確測量。李毓龍研究組開發了一種新型的遺傳編碼的腺苷探針，該探針可以將胞外腺苷濃度的變化轉化為探針熒光強度的快速變化。

　　“傳統的檢測方法可能10分鐘抽樣一次，而遺傳編碼的腺苷探針可以1秒中抽樣10次。”得益于該探針的高時間分辨率，徐敏研究組首次發現，腺苷在快速眼動睡眠時期也存在很高的濃度，并且高于清醒和非快速眼動睡眠狀態。不僅如此，研究者觀察到，腺苷濃度在睡眠時相轉變時存在快速的變化，提示其與神經元的活動密切相關。

　　為了進一步探究腺苷濃度增加與神經元活動的關系，徐敏研究組探究了基底前腦區兩類神經元：乙酰膽堿能神經元和谷氨酸能神經元與腺苷濃度變化的相關性和因果性。

　　結果表明這兩類神經元的鈣活動與胞外腺苷濃度高度相關，并且神經活動總是提前于腺苷釋放。光遺傳激活這兩類神經元能引起胞外腺苷濃度不同程度的增加，而谷氨酸能神經元的激活是腺苷濃度增加的主要原因。進一步，研究人員特異性損毀基底前腦區的谷氨酸能神經元，結果表明，胞外腺苷濃度的增加顯著低于對照組小鼠。以上試驗表明，谷氨酸能神經元的活動參與調控胞外腺苷積累過程。

　　前人的研究表明，基底前腦區腺苷積累受損會導致睡眠穩態調節異常，基于以上實驗結果，徐敏研究組猜測，基底前腦區谷氨酸能神經元的缺失可能會影響睡眠穩態。結果表明基底前腦區谷氨酸能神經元缺失的小鼠睡眠壓力顯著降低（清醒時長顯著增加），并且睡眠穩態也發生了改變——睡眠剝奪后睡眠時長的增加顯著低于對照組小鼠，并且睡眠壓力的清除速率顯著快于對照組小鼠。實驗表明，基底前腦區的谷氨酸能神經元對睡眠壓力的積累起到了重要調控作用。

　　睡眠研究是基礎科研的前沿領域，人體睡眠調控的神經機制也非常復雜。《科學》雜志曾將“我們為什么需要睡眠？”列為125個全世界最前沿的科學問題之一。徐敏研究組的研究還在繼續。“我們計劃在目前研究的基礎上，進一步確定上述調控機制的普適性。這將有助于最終揭開‘我們為什么需要睡眠’這一睡眠領域終極問題的答案。”徐敏表示。

　　

　　多圖組合：圖注：腺苷快速釋放和睡眠穩態的神經調控。（A）使用GCaMP和GRABAdo同時記錄神經活動和腺苷釋放，揭示了睡眠-覺醒周期中小鼠基底前腦區神經活動依賴的快速腺苷釋放。（B）光遺傳學激活基底前腦區谷氨酸能神經元引起細胞外腺苷的大幅度增加。（C）特異損傷基底前腦區谷氨酸能神經元可降低胞外腺苷水平，并明顯增加小鼠的清醒時間。（圖/徐敏研究組供圖）